El primer ensayo clínico con un medicamento destinado a retrasar la aparición de los síntomas de la enfermedad de Huntington (HD, por sus siglas en inglés) revela que un tratamiento de dosis alta con el suplemento de creatina nutricional fue seguro y bien tolerado por la mayoría de los participantes. Además, la neuroimagen mostró una desaceleración asociada al tratamiento de la atrofia cerebral regional, lo que evidencia que la creatina podría retardar la progresión de la HD presintomática.
El estudio, realizado por expertos del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, y publicado en la edición digital de ‘Neurology’, también utilizó un diseño novedoso que permitió a los participantes, todos ellos en situación de riesgo genético de esta enfermedad neurodegenerativa, inscribirse sin tener que saber si son o no portadores de la mutación que causa la enfermedad de Huntington.
“Más del 90 por ciento de las personas en Estados Unidos que saben que están en riesgo de HD debido a su historia familiar se han abstenido de hacerse pruebas genéticas, a menudo por temor a la discriminación o por no querer hacer frente al estrés y la ansiedad de saber que está destinado a desarrollar una enfermedad tan devastadora”, explica la directora del estudio, H. Diana Rosas, del Instituto para enfermedades Neurodegenerativas del MGH (MGH-MIND).
“Muchos de estos individuos desean ayudar a encontrar tratamientos y el diseño de esta prueba les permite participar respetando su autonomía, su derecho a no saber su información genética personal”, agrega esta investigadora.
Una de las maneras en las que la forma mutada de las células del cerebro daña la proteína huntingtina es al interferir en la producción de energía celular, que conduce a un agotamiento de ATP, la molécula que alimenta la mayoría de los procesos biológicos. Conocida por ayudar a restaurar el ATP y mantener la energía celular, se está investigando la creatina para tratar una serie de enfermedades neurológicas, entre ellas el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y la lesión de la médula espinal.
Estudios en modelos de ratón de HD mostraron que la creatina aumenta los niveles cerebrales de ATP y protege contra la neurodegeneración. Ensayos clínicos previos de creatina en pacientes con HD sintomáticos han sido limitados en escala, con dosis diarias de diez gramos o menos y sin proporcionar evidencia de la potencial eficacia. Con base a los resultados de un estudio piloto en el MGH que evaluó dosis de hasta 40 gramos , los participantes en el presente análisis recibieron dosis de hasta 30 gramos al día.
El ensayo en fase II ‘PRECREST’ incluyó a 64 participantes adultos que sabían que llevaban la forma mutada del gen de la HD y 45 con un riesgo del 50 por ciento de haber heredado la mutación de la enfermedad de Huntington. Las pruebas genéticas confirmaron el estado genético de los que previamente ya conocían su condición y revelaron otros 26 portadores presintomáticos del gen mutado, lo que hizo un total de 47 participantes con HD presintomático y 17 controles.
Durante los primeros seis meses del ensayo, los participantes fueron asignados al azar en dos grupos, independientemente del estado del gen: uno recibió dosis orales de creatina, dos veces al día, hasta un máximo de 30 gramos por día, mientras el otro recibió un placebo. Tras esa primera fase, todos tomaron creatina durante un periodo adicional de 12 meses.
Los participantes fueron evaluados en las visitas regulares del estudio para detectar posibles efectos adversos y los niveles de dosificación se ajustaron, si era necesario, para reducir los efectos secundarios desagradables. Se realizaron pruebas adicionales, como evaluaciones cognitivas, medición de marcadores de la sangre e imágenes de resonancia magnética, al inicio del estudio, a los seis meses y al final del periodo de estudio.
Durante la primera fase del ensayo, más de las tres cuartas partes de los asignados al azar a la creatina toleraron una dosis diaria de 15 gramos o más, y más de las dos terceras partes aguantaron la dosis completa de 30 gramos. A lo largo de todo el estudio, un total de 15 participantes, entre ellos varios que sabían que llevaban la mutación de la HD, dejaron de tomar creatina debido a molestias gastrointestinales, el sabor de la droga, la incomodidad o el estrés de ser constantemente recordado de su riesgo HD. Aparte de diarrea ocasional y náuseas, pocos eventos adversos se asociaron con la creatina.
En los participantes que portaban la mutación para la HD, las imágenes por resonancia magnética (IMR) tomadas al inicio del ensayo revelaron una atrofia significativa en las regiones de la corteza cerebral y los ganglios basales que se sabe que están afectados por la enfermedad. Exploraciones de MRI de seguimiento a los seis meses mostraron una menor tasa de atrofia en los participantes que tomaron creatina en comparación con los tratados con placebo. Al final de la segunda fase, la tasa de atrofia cerebral también se desaceleró en los participantes presintomáticos que comenzaron a tomar creatina después de seis meses en el grupo placebo.
Además de sugerir que la creatina podría retrasar la progresión de la HD, estos resultados también implican que la neuroimagen puede proporcionar un biomarcador útil de modificación de la enfermedad en estudios de otros potenciales tratamientos.
Aunque los participantes con la mutación se desenvolvían peor que los controles en las pruebas cognitivas al inicio del estudio, el tratamiento con creatina no tuvo efecto significativo sobre dichas medidas, posiblemente debido a que los test no eran lo suficientemente sensibles como para detectar cambios sutiles que podrían ocurrir durante un breve periodo de tiempo, señalan los autores.
“Los resultados de este estudio sugieren que la prevención o el retraso de los síntomas de la HD es factible, que los individuos en riesgo pueden participar en ensayos clínicos, incluso aunque no quieran conocer su estatus genético, y que se pueden desarrollar biomarcadores útiles para ayudar a evaluar los beneficios terapéuticos”, resume el autor principal, Steven Hersch, del MGH-MIND.
“Además, creemos que nuestro diseño del estudio sienta un precedente importante para otras enfermedades genéticas y ayudará a aportar información a las discusiones sobre cómo la investigación clínica puede coexistir con profundas preocupaciones sobre la privacidad genética y la autonomía del paciente”, concluye este investigador.
FUENTE: Neurology (2014); doi 10.1212/WNL.0000000000000187
Un estudio constata una desaceleración asociada al tratamiento de la atrofia cerebral regional, lo que evidencia que la creatina podría retardar la progresión de la HD presintomática.